Teste de Liberação de Interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos / Interferon Gamma Release Test (IGRA) for detection of latent infection by Mycobacterium tuberculosis in patients with immune-mediated inflammatory diseases or solid organ transplant recipients

A ILTB é um estado de resposta imune persistente aos antígenos do Mycobacterium tuberculosis, porém, sem sintomas clínicos ou achados radiológicos compatíveis com doença ativa. Estima-se que esta condição possa estar presente em um terço da população mundial. Assim, é importante diagnosticar a ILTB nas populações que requerem terapias imunossupressoras devido ao potencial risco de ativação da doença para sua forma transmissível. O diagnóstico precoce da ILTB permite o tratamento preconizado que impede sua ativação, sendo fundamental esta estratégia sanitária para reduzir e controlar a carga global da tuberculose (TB). O Centre for Disease Control and Prevention (CDC) americano informa que é recomendável o uso do IGRA ou PT para diagnóstico da ILTB na prática de saúde pública, enfatizando as limitações de ambos os testes, e recomenda que a TB deve ser excluída antes de iniciar o tratamento para ILTB. A World Health Organization (WHO) informa que tanto a PT quanto o IGRA podem ser usados para testar a ILTB, embora não haja fortes evidências de que um teste deva ser preferido em relação ao outro em termos de predizer a progressão da infecção para a doença de TB ativa. A WHO ainda recomenda que não sejam usados nem a PT nem os IGRAs em pessoas com baixo risco de infecção e com TB ativa, sendo necessário excluir a possibilidade de a doença estar ativa por meio de avaliação clínica, radiografia de tórax e exame de escarro. PERGUNTA DE PESQUISA: O teste de liberação de interferon-gama (IGRA), quando comparado a prova tuberculínica (PT), é acurado para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis (ILTB) e capaz de prever ativação da tuberculose (TB) em pacientes com doença inflamatória imunomediada (DIIM) ou receptores de órgão sólidos candidatos ou em uso de terapia imunossupressora? AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade da ampliação de uso do IGRA para o diagnóstico da ILTB, tendo como comparador a PT, sob a perspectiva do SUS. Para tanto, um modelo de árvore de decisão foi elaborado, considerando como desfecho o número de casos de TB ativa evitados. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) para utilização do IGRA foi igual a R$ 8.340,68 por caso adicional de TB evitado em pacientes portadores de DIIM. Para pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos, a RCEI foi igual a R$ 48.905,19 por caso adicional de TB ativa evitado. De acordo com a análise de sensibilidade determinística, a variável mais sensível do modelo, no caso de pacientes portadores de DIIM, foi a especificidade do IGRA. Por outro lado, a sensibilidade do IGRA foi a variável mais sensível no caso de pacientes candidatos a transplantes de órgãos sólidos. Das 1.000 simulações realizadas na análise de sensibilidade probabilística, para a população portadora de DIIM, em 98% o IGRA mostrou ser a alternativa mais efetiva e de maior custo, enquanto este percentual foi cerca de 89% para pacientes candidatos a transplantes de órgão sólidos. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental total em cinco anos da incorporação do IGRA para diagnóstico da ILTB em pacientes portadores de DIIM foi igual a R$ 40.527.273,25. No caso dos pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos, o impacto orçamentário incremental em cinco anos foi igual a R$ 1.131.654,58. Considerando a incorporação do IGRA para ambas as populações, o impacto orçamentário incremental total em cinco anos seria de R$ 41.658.927,83. Em um cenário alternativo, em que o IGRA alcançaria um market share de 90% após cinco anos de sua incorporação, o impacto orçamentário incremental total seria de R$ 103.202.100,74 para ambas as populações. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontradas quatro novas tecnologias, sendo uma de produção nacional (Eco F TB Feron ­ IFN-Gamma), dois testes com registros Anvisa, mas sem aprovação FDA (Vidas TB-IGRA, da empresa Biomerieux SA e QIAreach Quantiferon-TB Test, da empresa Qiagen GmbH) e um dispositivo com registro Anvisa e FDA (Família Liaison Quantiferon TB Gold Plus, da empresa Diasorin Ltda). Em relação aos depósitos e patentes concedidas, foi possível evidenciar quatro documentos patentários, sendo um, em fase nacional, com pedido brasileiro. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Por não existir padrão ouro para o diagnóstico da ILTB, a implantação da estratégia da identificação dos casos antes do início de uma terapia imunossupressora é um desafio. Foram avaliados desfechos relevantes para o desempenho dos testes com populações heterogêneas com alto risco para o desenvolvimento da tuberculose ativa: pacientes com DIIM e pacientes candidatos a transplante de órgãos sólidos. As evidências incluídas foram provenientes de países com realidades diversas quanto à situação vacinal com BCG e taxas endêmicas de TB. Além disso, os estudos apresentaram grande fragilidade metodológica com variabilidade na métrica e nos resultados de acurácia, como também, heterogeneidade dos tipos de teste IGRA avaliados e no ponto de corte de positividade da PT, impossibilitando a metaanálise dos resultados na maioria dos estudos de síntese. De modo geral, os estudos não foram capazes de aferir o teste mais acurado ou mesmo a taxa de concordância entre eles, assim como não foram esclarecedores quanto ao teste com maior desempenho estratégico para identificar ILTB e evitar progressão da TB ativa. Contudo, os diferentes tipos de teste IGRA demonstraram resultados semelhantes com a PT, com certo direcionamento favorável ao IGRA para prever progressão de TB ativa quando se trata de pacientes com DIIM. Embora na perspectiva econômica os resultados tenham apontado para o IGRA como uma tecnologia com maior custo e maior efetividade, comparado à PT nas duas populações avaliadas, a incorporação do teste IGRA como uma alternativa de teste diagnóstico da ILTB pode se tornar uma decisão estratégica no que se refere a previsão e a provisão da rede quando na análise de possível desabastecimento do teste diagnóstico já disponível no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes na 110ª Reunião Ordinária, em 06 de julho de 2022, deliberaram, por unanimidade, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável a ampliação de uso do teste de liberação de interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos. Considerou-se a importância do IGRA como alternativa diagnóstica para o controle epidemiológico da tuberculose e para o auxílio na identificação e no prognóstico dos pacientes com maior risco de desenvolver a tuberculose ativa, além das questões organizacionais e logísticas que sugerem a necessidade de mais um teste diagnóstico para ILTB. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 64/2022 foi realizada no período de 20/09/2022 a 10/10/2022 recebendo 135 contribuições de experiência ou opinião. A maioria destes respondentes apresentou-se favorável à recomendação inicial da Conitec. Dois profissionais de saúde manifestaram-se desfavoráveis à incorporação do procedimento. Em geral, os participantes que se posicionaram de forma favorável mencionaram a precisão do teste IGRA na detecção de ILTB, a garantia de um tratamento adequado para determinados grupos de pacientes, a garantia do uso com segurança de imunobiológicos e imunossupressores, a necessidade de acesso ao teste pelo SUS, as vantagens do procedimento em relação à prova tuberculínica e a alta prevalência da tuberculose no Brasil. Entre os participantes que possuíram experiência com a tecnologia avaliada, foram mencionados como aspectos positivos o rastreio mais específico e sensível do teste, a comodidade na realização, maior segurança e resultado rápido. Em contraponto, o alto custo do procedimento foi apontado como uma dificuldade de acesso. As contribuições técnico-científicas totalizaram 37, sendo quatro oriundas de pessoa jurídica e 33 de pessoa física, e todas concordaram com a recomendação inicial da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 114ª Reunião Ordinária, em 09 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, recomendar a ampliação de uso do teste de liberação de interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos. Considerou-se a importância do IGRA como alternativa diagnóstica e nas questões organizacionais e logísticas no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 778/2022. DECISÃO: : Ampliar o uso, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, do Teste de Liberação de Interferon-gama (IGRA) para detecção de infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis em pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas ou receptores de transplante de órgãos sólidos, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 171, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Vedolizumabe no tratamento de pacientes com Doença de Crohn ativa moderada-grave / Vedolizumab in the treatment of patients with moderately-severely active Crohn's disease

INTRODUÇÃO: A doença de Crohn é uma doença inflamatória do sistema digestivo. No SUS o tratamento convencional é baseado em corticoides e imunossupressores, no entanto alguns necessitam de terapia biológica e atualmente as opções disponíveis são as drogas anti-TNFs. No entanto, alguns pacientes não podem, não toleram ou falham ao tratamento deste grupo de biológicos anti-TNFs e retornam a terapia convencional de baixo nível de eficácia. PERGUNTA DE PESQUISA: Vedolizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada grave que falharam/contraindicado ao uso de anti-TNF, quando comparado ao tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Há dois ensaios clínicos randomizados, de alta qualidade metodológica, que foram sintetizados em uma revisão sistemática com metanálise. Os resultados mostraram que para o subgrupo de pacientes que não responderam ao uso de anti-TNFs, o vedolizumabe não demonstrou superioridadeem relação ao placebo para o desfecho de remissão clínica, RR 1,44 [IC95% 0,87 a 2,40] na semana 6, mas foi superior ao placebo para o desfecho intermediário resposta clínica, RR 1,51 [IC95% 1,12 a 2,02). Em relação a segurança, o resultado foi similar quando comparado ao uso de placebo, no curto período de seguimento, RR 1,08 [IC95% 0,65 a 1,80], e em sua fase open-label mostraram um perfil aceitável quando os pacientes foram expostos por até 52 semanas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: : Foi realizado um estudo de custo-utilidade obtendo o valor da RCEI de R$362.776,00 por QALY. O modelo econômico foi composto por duas partes. A parte inicial foi composta por uma árvore de decisão, com 6 semanas de seguimento, e a partir dos estados de saúde alcançados no modelo, uma segunda parte composta por um modelo de Markov, com ciclos de 8 semanas foi iniciado, e seguiu com horizonte de tempo lifetime. O modelo assumiu eficácia superior do vedolizumabe na transição entre todos os estados de saúde, e este pressuposto coloca forte viés sobre o resultado obtido no modelo. Além disso, esta eficácia assumida e colocada sobre os ciclos curtos e frequentes a cada 8 semanas ao longo de todo o ciclo de vida, pode subestimar o custo incremental obtido. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa da população elegível para uso da tecnologia em análise foi de 1.864 indivíduos, gerada com base em abordagem metodológica mista, demanda aferida no SUS e dados de estudos epidemiológicos. No cenário base, com difusão de 40% no primeiro ano, o impacto orçamentário incremental é de R$ 23.961.211,00 e com a difusão chegando em 80% no quinto ano, o impacto orçamentário incremental acumulado em 5 anos foi de R$ 189.900.000,00. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas sete tecnologias para compor o esquema terapêutico da doença de Crohn moderada a grave, com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: : As evidências obtidas de dois ensaios clínicos randomizados, demostraram que o vedolizumabe não adicionou benefício na fase de indução, 6 semanas, e na avaliação da semana 10 para remissão da doença quando comparado ao uso de placebo. Estudos de análise post-hoc destes 2 ensaios clínicos, foram analisados conjuntamente formando uma coorte de pacientes respondedores ao vedolizumabe e foram acompanhados por 52 semanas. Neste período pode-se observar a manutenção da remissão e da resposta clínica. Embora, a coorte apresentar manutenção do estado de remissão clínica e de resposta ao longo das 52 semanas, os resultados de eficácia em relação aos pacientes que não respondem aos anti-TNFs, devem ser interpretados com cautela, pois neste período não houve grupo controle. Entretanto, nesta fase open-label da coorte dos ensaios clínicos, pode-se monitorar os efeitos adversos nos pacientes submetidos ao uso do vedolizumabe por períodos mais longos, e foram considerados aceitáveis. A avaliação econômica, com impacto orçamentário de quase R$ 190.000.000,00 e uma RCEI maior que R$ 360.000,00 por QALY pode se considerado alto, ainda que, parecem estar subestimados, dado as limitações apresentadas do estudo de custo-utilidade. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 108ª Reunião Ordinária, no dia 04 de maio de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do vedolizumabe para o tratamento de pacientes com doença de Crohn moderada a grave, que falharam ou são contraindicados ao uso de anti-TNF, no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as evidências não mostram benefício claro, na avaliação econômica há problemas no uso dos pressupostos utilizados e que mesmo potencialmente subestimada, o valor da razão de custo-utilidade incremental é elevado e o impacto orçamentário incremental é expressivo. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 296 contribuições de opiniões sobre a recomendação preliminar da Conitec, sendo que 1 concordou (equivocadamente), 0 não concordou e não discordou e 295 discordaram. Contudo, somente 251 contribuições foram avaliadas por descreverem os motivos de sua opinião. Os assuntos abordados pelos participantes foram: redução da inflamação e sintomas; qualidade de vida; mais opções de tratamento; diminuição de internação. Após apreciação das contribuições recebidas, o Plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 110ª Reunião Ordinária, no dia 06 de julho de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do vedolizumabe para o tratamento de pacientes com Doença de Crohn ativa moderada-grave que falharam ou são contraindicados ao uso de anti-TNF, no SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 750/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o vedolizumabe para o tratamento de pacientes com doença de Crohn moderada a grave, que apresentaram falha primária ou são contraindicados ao uso de anti-TNF, conforme a Portaria nº 100, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 128, em 12 de setembro de 2022.

Ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave / Expansion of use of eltrombopague for the Additional immunosuppressive treatment in adult patients with severe aplastic anemia

INTRODUÇÃO: A anemia aplástica (AA) é uma doença rara e com risco de vida devido à falha herdada ou adquirida da medula óssea para produzir células sanguíneas, levando à pancitopenia progressiva. O tratamento para AA é determinado por uma série de fatores, incluindo gravidade da pancitopenia, idade do paciente, disponibilidade de doadores de célulastronco hematopoética, fonte de célula-tronco hematopoética, disponibilidade de imunossupressão e acesso a terapias ideais. Eltrombopague, um agonista de trombopoietina (TPO) vem emergindo como uma opção de tratamento para AA grave associado a terapia imunossupressora padrão. INDICAÇÃO: Pacientes adultos com anemia aplástica grave. PERGUNTA: Eltrombopague associado à terapia imunossupressora padrão (imunoglobulina antitimócito [ATG] e ciclosporina) é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes adultos com AA grave, quando comparado à terapia imunossupressora padrão (ATG e ciclosporina) isolada no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A partir de uma busca bibliográfica conduzida nas bases PubMed, EMBASE e Cochrane Reviews, um ensaio clínico randomizado (ECR) foi selecionado, fornecendo evidências sobre a eficácia e segurança do eltrombopague adicionado ao tratamento imunossupressor em pacientes adultos com AA grave. Os pacientes apresentaram uma resposta completa em três meses de 10% no Grupo A (controle) e 22% no Grupo B (intervenção) (OR: 3,2; IC 95%, 1,3 a 7,8; P=0,01). Aos seis meses, a taxa de resposta geral foi de 41% no Grupo A e 68% no Grupo B. Os tempos médios para a primeira resposta foram de 8,8 meses (Grupo A) e 3,0 meses (Grupo B). A adição de eltrombopague à terapia imunossupressora padrão não resultou em melhora significativa da sobrevida global. A taxa de sobrevida global em dois anos foi de 85% (IC95%:78 a 92) para o grupo controle e de 90% (IC95%: 82 a 97) para o grupo intervenção. No entanto, o eltrombopague adicionado à terapia imunossupressora padrão aumentou a sobrevida livre de eventos de 34% para 46% em dois anos por meio da redução da refratariedade inicial à imunossupressão. A incidência de eventos adversos graves foi semelhante nos dois grupos. Para os desfechos resposta hematológica, sobrevida global, sobrevida livre de eventos, qualidade de vida e eventos adversos, considerou-se moderada qualidade de evidência pelo GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Na análise de custo-efetividade, empregando árvore de decisão e considerando-se o desfecho Taxa de Resposta Global, comparou-se o tratamento padrão (TP) versus a adição de eltrombopague ao TP, em um horizonte temporal de um ano. Ao demonstrar menor custo e maior efetividade, eltrombopague + TP se mostrou custo-efetiva no tratamento da AAG em pacientes não elegíveis ao TCTH, considerando-se a RCEI de - R$ 287.140,99. Na análise de sensibilidade, variando-se os custos de ATG e de eltrombopague, os resultados mostraram-se estáveis nos cenários avaliados, continuando a demonstrar que a adição de eltrombopague ao TP é custo-efetiva. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Avaliando-se três cenários diferentes em cinco anos, e considerando uma abordagem epidemiológica e demanda aferida (dispensações de ciclosporina para AA no SUS), a ampliação de uso do eltrombopague pode gerar economia de recursos de até R$ 241,2 milhões, ou seja, 12% menor do que o valor gasto no cenário de referência. Entretanto, nos cenários que se pressupõe menor uso do eltrombopague, a economia de recursos é menor. No cenário 2 o impacto orçamentário incremental é de - R$ 188,59 milhões e no cenário 3 é de - R$ 134 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia para compor o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com AAG. Trata-se do hetrombopag, um agonista do receptor de trombopoetina, mesmo mecanismo de ação da tecnologia em avaliação neste relatório, encontrando-se em fase 3 de pesquisa clínica, e sem registro para qualquer indicação na Anvisa, FDA ou EMA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A AA é uma doença rara e frequentemente grave ou muito grave e que até o momento, não dispunha de um tratamento clínico com resultados satisfatórios, cenário esse que perdura por mais de 30 anos. No presente relatório, é apresentado um ECR multicêntrico, com moderada qualidade de evidência, recentemente publicado e com um número expressivo de pacientes, considerando-se a raridade da doença e que trouxe resultados significativamente superiores, quando comparado ao tratamento padrão isolado em praticamente todos os desfechos avaliados, além de perfil de seguração comparável ao tratamento atual. Na avaliação econômica, a adição de eltrombopague ao tratamento padrão trouxe vantagens clínicas e econômicas, mostrando ser custo-efetiva. Assim também, na análise de impacto orçamentário, a ampliação de seu uso, considerando-se que a tecnologia já está incorporada no SUS para o tratamento de TPI, trouxe economia de recursos em todos os cenários avaliados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: No dia 09 de março de 2022, em sua 106ª Reunião Ordinária, os membros da Conitec deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave. Considerou-se que as evidências apresentadas demonstraram eficácia e segurança acerca do tratamento proposto frente às alternativas terapêuticas já disponíveis no SUS, além de ser custo-efetivo e apresentar economia de recursos para o SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada no período de 04/04/2022 a 25/04/2022. Foram recebidas 51 contribuições, sendo 21 pelo formulário técnico-científico e 30 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições recebidas concordaram com a recomendação preliminar da Conitec, sendo favoráveis à ampliação de uso da tecnologia. Assim, o entendimento da Conitec não foi alterado. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, em sua 108ª Reunião Ordinária, no dia 05 de maio de 2022, deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 728/2022. DECISÃO: Ampliar o uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 47, publicada no Diário Oficial da União nº 105, seção 1, página 78, em 3 de junho de 2022.

Pertinence de l'exigence d'un essai préalable avec un immunosuppresseur dans les indications de paiement des médicaments biologiques: gastroentérologie et dermatologie / Relevance of the prerequisite of the use of an immunosuppressant drug for the coverage of biologic agents (gastroenterology and dermatology)

INTRODUCTION: Au cours des dernières années, les médicaments biologiques se sont ajoutés à l'arsenal thérapeutique des maladies inflammatoires chroniques. Afin d'assurer un usage responsable de ces agents coûteux, leur paiement est actuellement autorisé suivant l'essai préalable de certains traitements conventionnels, notamment des immunosuppresseurs, à moins d'intolérances ou de contre-indications. Toutefois, des associations médicales en gastroentérologie et en dermatologie font état d'un décalage entre les indications de paiement des médicaments biologiques et les meilleures pratiques cliniques. Actuellement, lorsque l'utilisation des médicaments biologiques sans l'essai préalable des immunosuppresseurs est requise, une assistance par un programme de soutien aux patients et aux patientes pourrait être offerte par les fabricants des médicaments biologiques, selon certaines conditions. Dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, l'utilisation précoce des médicaments biologiques par le biais de ces programmes de soutien semble être une pratique bien établie et largement répandue depuis plusieurs années. Avec l'entrée en vigueur en avril 2021 de l'article 80.2 de la Loi sur l'assurance médicaments, lequel interdit le paiement ou le remboursement d'un médicament ou d'une fourniture dont le paiement est couvert par le régime général d'assurance médicaments, des associations médicales ont partagé des préoccupations quant à l'accès des médicaments biologiques sans l'essai préalable des immunosuppresseurs au ministère de la Santé et des Services Sociaux (MSSS). Notons que les médicaments biologiques, qu'ils soient de référence ou biosimilaires, font actuellement partie des exceptions prévues au règlement. Afin d'évaluer la pertinence des préalables de traitement dans les indications de paiement des médicaments biologiques, le MSSS a demandé à l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) de mobiliser les savoirs quant à la place des immunosuppresseurs et des médicaments biologiques dans les domaines de la gastroentérologie et de la dermatologie. MÉTHODOLOGIE: Tout d'abord, les indications de paiement des médicaments biologiques inscrits sur les listes de médicaments du Québec (ou dont la décision du ministre est en attente) ont été comparées à celles des autres provinces canadiennes. Ensuite, une revue rapide de la littérature a été réalisée pour répertorier notamment les recommandations des guides de pratique clinique (GPC) concernant la place des médicaments biologiques et des immunosuppresseurs dans la prise en charge de la maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant, de la colite ulcéreuse chez l'adulte et du psoriasis en plaques chez l'adulte. Finalement, les savoirs expérientiels et contextuels ont été recueillis par l'intermédiaire d'une invitation à recevoir des commentaires sur le plan de travail de l'INESSS et d'une consultation d'experts comprenant des gastroentérologues et des dermatologues. RÉSULTATS: Les GPC retenus dans les travaux relatent le manque d'étude de bonne qualité évaluant le moment optimal pour l'introduction des médicaments biologiques dans le traitement. Néanmoins, selon les données disponibles et le degré de valorisation de plusieurs autres facteurs, y compris les risques de complications, la gravité de la maladie, la réponse aux traitements antérieurs et les coûts, les sociétés savantes ont émis des recommandations concernant diverses séquences de traitement avec les médicaments biologiques, autant avant que suivant un traitement par les immunosuppresseurs. Pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, la plupart des GPC sélectionnés présentent des recommandations au sujet de l'utilisation des médicaments biologiques suivant un traitement conventionnel, lequel inclut l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) et (ou) les corticostéroïdes et (ou) les immunosuppresseurs. Plusieurs GPC font toutefois également état d'un changement de paradigme vers l'utilisation des médicaments biologiques en première intention de traitement, particulièrement chez les personnes qui ont des facteurs de risque de mauvais pronostic, afin de prévenir les complications, l'hospitalisation et le recours à la chirurgie. Très peu d'essais ont comparé l'efficacité des médicaments biologiques par rapport à celle des immunosuppresseurs, et ceux répertoriés ne sont pas représentatifs de la pratique clinique actuelle avec les médicaments biologiques. Les immunosuppresseurs sont généralement recommandés pour le maintien de la rémission et pourraient constituer une option de traitement acceptable suivant l'atteinte d'une rémission par les corticostéroïdes, mais leur utilisation suscite des préoccupations liées à leur innocuité, notamment le risque de lymphome T hépatosplénique associé aux thiopurines, telles l'azathioprine et la mercaptopurine. Pour le traitement du psoriasis en plaques, les recommandations issues des GPC sélectionnés concernant la place des médicaments biologiques dans le traitement sont peu nombreuses. Néanmoins, tous les GPC retenus s'accordent pour recommander l'utilisation des médicaments biologiques suivant un traitement par les agents de rémission systémiques conventionnels, lesquels incluent les immunosuppresseurs (principalement la cyclosporine et le méthotrexate) et l'acitrétine. Un GPC suggère également l'introduction précoce des médicaments biologiques dans des situations particulières. L'efficacité différentielle entre les médicaments biologiques et les agents de rémission systémiques conventionnels relève principalement de comparaisons indirectes. Une méta-analyse en réseau réalisée par le groupe Cochrane rapporte que la plupart des médicaments biologiques serait plus efficace que les agents de rémission systémiques conventionnels pour atteindre une réduction d'au moins 90 % sur le Psoriasis Area and Severity Index (PASI90). Par ailleurs, des enjeux d'innocuité sont liés aux agents de rémission systémiques conventionnels : le traitement continu par la cyclosporine n'est pas recommandé en pratique au-delà d'un an en raison des risques de néphrotoxicité, l'acitrétine pouvant causer des effets muco-cutanés et le méthotrexate, entraîner une hépatotoxicité. PERSPECTIVE DES EXPERTS ET AUTRES PARTIES PRENANTES: Pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, malgré l'absence de données de bonne qualité entre les immunosuppresseurs et les médicaments biologiques, les experts consultés estiment, selon leur expérience clinique, que les médicaments biologiques présentent une efficacité supérieure et un profil d'innocuité favorable par rapport aux immunosuppresseurs. Dans ce contexte, ils considèrent que l'essai des immunosuppresseurs avant l'autorisation des médicaments biologiques expose les patients à des risques de toxicité, de progression de la maladie et de complications. Afin d'éviter ces risques aux personnes qui en font usage, les cliniciens rapportent que l'utilisation des médicaments biologiques sans l'essai préalable des immunosuppresseurs par l'intermédiaire des programmes de soutien aux patients financés par les fabricants est une pratique bien établie au Québec depuis plusieurs années. En dermatologie, les cliniciens rapportent que les préalables de traitement dans les indications de paiement des médicaments biologiques pour le traitement du psoriasis en plaques pourraient forcer le choix d'options thérapeutiques souvent inappropriées pour les patients. Ils mentionnent que seul le méthotrexate dispose d'une réelle place dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave. Les cliniciens reconnaissent que les délais engendrés par l'essai préalable d'au moins deux agents de rémission systémiques conventionnels, tel que requis actuellement dans les indications de paiement des médicaments biologiques, n'influencent pas le pronostic vital des patients. Toutefois, ils jugent important d'adapter le traitement à la condition particulière des personnes qui en font usage afin de réduire les plaques de psoriasis tout en limitant la survenue d'effets indésirables. CONCLUSIONS: Le moment optimal pour l'introduction des médicaments biologiques par rapport aux immunosuppresseurs dans les domaines de la gastroentérologie et de la dermatologie n'a pas été évalué dans des études de bonne qualité. Ainsi, les présents travaux démontrent une inadéquation entre la pratique clinique actuelle en gastroentérologie et les données probantes de bonne qualité disponibles. À ce propos, l'expérience clinique acquise au cours des dernières années avec les médicaments biologiques dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin a mené les gastroentérologues à préconiser leur utilisation sans l'essai préalable des immunosuppresseurs. Les cliniciens estiment que l'exigence d'un traitement antérieur par les immunosuppresseurs dans les indications de paiement des médicaments biologiques pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin devrait être retirée, principalement puisque les immunosuppresseurs retarderaient la guérison et exposeraient les patients à des risques de toxicité et de complications non négligeables, selon eux. Bien que la situation soit quelque peu différente en dermatologie, les cliniciens consultés soutiennent également le retrait de cette exigence pour le psoriasis en plaques.

INTRODUCTION: Over the past few years, biologic agents have been included in the therapeutic arsenal for treating chronic inflammatory diseases. To ensure responsible use of these costly drugs, their payment is currently only authorized following the use of conventional treatments (notably immunosuppressants), except in the presence of intolerances or contraindications. However, medical associations in gastroenterology and dermatology report a disconnect between coverage information for biologic agents and best clinical practices. At present, when biologic agents must be used without any prior trials of immunosuppressants, patients can, under certain conditions, receive assistance from biologic drug manufacturers for access through a patient support program. In the treatment of inflammatory bowel diseases, the early use of biologic agents through such support programs appears to be an established and widespread practice for several years. With the coming into force of section 80.2 of the Act respecting prescription drug insurance in April 2021, which prohibits the payment or reimbursement of a medication or supply covered by the Public Prescription Drug Insurance Plan, medical associations shared their concerns regarding access to biologic agents without any prior trials of immunosuppressants with the Ministère de la Santé et des Services sociaux (department of health issues and social services) (MSSS). It bears noting that biologic agents, whether they are reference products or biosimilars, are included in the exceptions provided for under the regulation. To assess the relevance of the prerequisite of the use of an immunosuppressant for the coverage of biologic agents, the MSSS asked the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) to draw on the existing knowledge regarding the role of immunosuppressants and biologic agents in gastroenterology and dermatology. METHODOLOGY: First, coverage information for biologic agents listed on Québec drug formulary (or for which the Minister's decision is pending) was compared with that in other Canadian provinces. Then, a rapid review of the literature was performed to identify CPG (Clinical practice guidelines) recommendations regarding the place of biologic agents and immunosuppressants in the treatment algorithm of Crohn's disease in adults and children, ulcerative colitis in adults and plaque psoriasis in adults. Lastly, experiencebased and contextual knowledge was gathered through an invitation to receive feedback on the INESSS' work plan and from a consultation panel including gastroenterologists and dermatologists. RESULTS: The CPGs selected report a lack of quality studies on the best timing for incorporating biologic agents into a treatment plan. However, according to available data and the importance of several other factors, including the risk of complications, the severity of the illness, the response to previous treatments and the associated costs, learned societies made recommendations regarding various sequences of treatment with biologic agents, both before and after a treatment with immunosuppressants. For the treatment of inflammatory bowel diseases, most of the CPGs selected comprise recommendations as to the use of biologic agents following a conventional treatment that includes 5-ASA (aminosalicylic acids) and/or corticosteroids and/or immunosuppressants. Numerous CPGs, however, report a paradigm shift towards the use of biologic drugs as the front-line treatment, especially for persons at risk of a poor prognosis, to prevent complications, hospitalization and the need for surgery. Very few clinical trials have compared the efficacy of biologic agents and immunosuppressants, and the ones reported are not representative of current clinical practices with biologic agents. Immunosuppressants are generally recommended to maintain complete remission and could prove an acceptable treatment option once remission is achieved with corticosteroids; however, concerns associated with their safety have been raised, notably regarding the risk of hepatosplenic T-cell lymphoma due to thiopurines, such as azathioprine and mercatopurine. There are few recommendations in the selected CPGs regarding the role of biologic drugs in the treatment of plaque psoriasis. However, all of the CPGs selected agree in recommending the use of biologic drugs following a treatment with conventional systemic agents, which include immunosuppressants (primarily cyclosporine and methotrexate) and acitretin. One CPG also suggests resorting to the early use of biologic agents in special situations. The differential efficacy of biologic drugs and conventional systemic agents was mainly established through indirect comparisons. A network meta-analysis performed by Cochrane reports that most biologic drugs would be more effective than conventional systemic agents at achieving a decrease of at least 90% on the Psoriasis Area and Severity Index (PASI90). In addition, conventional systemic agents have certain safety issues: ongoing treatment with cyclosporine is not recommended beyond one year given the risks of nephrotoxicity, acitretin can cause mucocutaneous effects and methotrexate can induce hepatotoxicity. OPINIONS OF EXPERTS AND OTHER STAKEHOLDERS: For the treatment of inflammatory bowel diseases, despite the lack of quality data on immunosuppressants and biologic agents, the experts consulted believe, based on their clinical experience, that biologic agents offer a superior efficacy and a more favourable safety profile compared to immunosuppressants. Given this, they also consider that requiring a trial with an immunosuppressant before allowing the use of a biologic agent exposes patients to risks, among them toxicity, disease progression and complications. To avoid such risks, clinicians report that the use of biologic agents without the prior use of immunosuppressants through manufacturer-funded patient support programs is a wellestablished practice in Québec since many years. Clinicians in the field of dermatology report that the inclusion of preliminary treatments for the coverage of biologic agents in plaque psoriasis could result in patients being inappropriately treated. They mention that among the systemic drugs listed as prerequisite (acitretin, cyclosporin and methotrexate), methotrexate is the preferred agent for treating moderate to severe plaque psoriasis. The clinicians acknowledge that the delays resulting from the trial of at least two traditional systemic agents, as currently required in the coverage information for biologic agents, is not life-threatening for patients. However, they do believe that the treatment should be tailored based on the specific condition of the persons who benefit from it, to reduce psoriatic plaques while limiting the occurrence of adverse effects. CONCLUSIONS: The optimal timing for the introduction of biologics agents versus immunosuppressants in the field of gastroenterology and dermatology has not been assessed in good quality studies. Current research illustrates a discrepancy between actual clinical practices in gastroenterology and the quality evidence-based data available. The clinical experience using biologic drugs to treat inflammatory bowel diseases acquired over the past few years has led gastroenterologists to favour their use without a preliminary treatment with immunosuppressants. Clinicians consider that requiring such a prior treatment with immunosuppressants in the payment indications of biologic drugs for inflammatory bowel diseases should be ceased, mainly because immunosuppressants delay healing and expose patients to risks that include toxicity and non-negligeable complications. And while the circumstances are somewhat different in the field of dermatology, the clinicians consulted also support the removal of this requirement from payment indications of biologic drugs in the case of plaque psoriasis. Given a lack of data, this work did not evaluate the economic impact of withdrawing the requirement regarding prior treatment with immunosuppressants from the coverage information for biologic agents. This would likely generate a significant increase in costs, but the amounts involved should be compared to the cost of complications and other avoidable consequences. It should also be noted that a large portion of these costs are currently borne by the manufacturers, through patient support programs.

Eficacia y seguridad de rituximab más corticoides sistémicos en pacientes adultos con pénfigo vulgar moderado a severo refractario o no tributario a tratamiento convencional con agentes inmunosupresores más corticoides sistémicos / Efficacy and safety of rituximab plus systemic corticosteroids in adult patients with moderate to severe pemphigus vulgaris refractory or not amenable to conventional treatment with immunosuppressive agents plus systemic corticosteroids

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución N°111-IETSI-ESSALUD-2021 del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con pénfigo vulgar refractario a tratamiento convencional, en adyuvancia a corticoides sistémicos. Así, los siguientes médicos especialistas de la institución : Cindy Rodríguez Arbi, Juan Cavero Guardamino, José Catacora Cama, y Edward Alca Villarroel (médicos dermatólogos del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen de la Red Prestacional Almenara); María Pajuelo Levano, Adeliza Manrique Vera, y Celia Moisés Alfaro (médicos dermatólogos del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati) enviaron al IETSI las solicitudes de aprobación de uso del producto farmacéutico rituximab no incluido en Petitorio Farmacológico de EsSalud siguiendo la Directiva N°003-IETSI-ESSALUD-2016. ASPECTOS GENERALES: El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad autoinmune poco común, caracterizada por la presencia de ampollas intraepidérmicas extensas en las membranas mucosas y la piel. A nivel mundial, se han informado tasas de incidencia anual de entre 0.1 y 0.5 por 100,000 personas (M. Hertl and Sitaru 2022). El PV se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos IgG dirigidos contra cadherinas dependientes de calcio: la desmogleína 3 y la desmogleína 1. La acantólisis (pérdida de la adhesión intercelular con formación consiguiente de ampollas epidérmicas) es el resultado de la inhibición de la función de las desmogleínas por la unión a los autoanticuerpos IgG que causa un descenso de la adhesión intercelular (M. Hertl and Sitaru 2022). El diagnóstico del PV se realiza por biopsia cutánea con pruebas de inmunofluorescencia y enzimoinmunoensayo inmunoadsorbente (ELISA) (M. Hertl and Sitaru 2022). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorpornáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en dermatología, tales como: la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) y la International Pemphigus and Pemphigoid Foundation (IPPF). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar cuatro publicaciones: una GPC realizada por la BAD (Harman et al. 2017); una ETS elaborada por el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) de Inglaterra (NHS England 2016); y dos publicaciones del ECA Ritux 3 (Joly et al. 2017; Chen et al. 2020). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de rituximab más corticoides sistémicos en pacientes adultos con pénfigo vulgar moderado a severo refractario o no tributario a tratamiento convencional con agentes inmunosupresores (azatioprina y micofenolato de mofetilo) más corticoides sistémicos, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, sus condiciones de uso se encuentran establecidas en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tempo.

Eficacia y seguridad del Baricitinib en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19: actualización 06 abril 2022 / Efficacy and safety of baricitinib in hospitalized adult patients with COVID-19: update 06 April 2022

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. MÉTODOS: Formulación de pregunta PICO: ¿En pacientes adultos hospitalizados con COVID-19, la administración de Baricitinib es efectiva y segura en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS), revisiones rápidas (RR), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END disponible en https://www.mcmasterforum.org/networks/covid-end, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: Revisión sistemática de COVID-NMA Consortium(1) disponible en https://covid-nma.com/ actualizada al 01 de abril 2022. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), versión del 15 de marzo de 2022(2), disponible en https://covid-nma.com/living_data/index.php?treatment1=Baricitinib&submit=Validate#comparisons_div Para recuperar ensayos clínicos aleatorizados que no hubieran sido incluidos en las revisiones antes señaladas, se efectuó una búsqueda manual en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos. Se realizó además una búsqueda en las páginas web oficiales de agencias reguladoras de Medicamentos como la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) de Perú. RESULTADOS: Información disponible en las páginas web de las agencias reguladoras de Medicamentos: El baricitinib es un inmunosupresor (un medicamento que reduce la actividad del sistema inmunitario). Actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas «cinasas Janus¼. Estas enzimas desempeñan un papel importante en los procesos de inflamación y deterioro que se produce en la artritis reumatoide y en la dermatitis atópica. Al bloquear las enzimas, el baricitinib reduce la inflamación en las articulaciones y la piel y otros síntomas de estas enfermedades. Está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el 19 de noviembre de 2020 emitió la primera Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para permitir el uso de baricitinib para el tratamiento del COVID-19. Actualmente está autorizado para adultos y pacientes pediátricos hospitalizados de 2 años de edad o mayores que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva o ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). En el país, el uso de Baricitinib (Olumiant 2mg y 4mg) está autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a severa en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato. Estudios identificados: Las dos revisiones identificadas incluyeron a 4 ensayos clínicos aleatorizados. La RS viva efectuada por COVID-NMA(1) fue seleccionada, ya que obtuvo una mejor puntuación con la herramienta AMSTAR (10/11) en comparación a la RR de OPS (7/11), según la evaluación de COVID-END. Se identificaron 4 artículos, tres de ellos publicados y uno disponible como pre-print (manuscrito sin revisión por pares). Los resultados de un ensayo clínico fueron reportados en 2 publicaciones respecto a la eficacia y seguridad de la administración del Baricitinib en adición al tratamiento estándar versus placebo más tratamiento estándar. Por otro lado, un ensayo clínico adicional reportó resultados para la evaluación del tratamiento combinado del Baricitinib y el antiviral remdesivir versus placebo más remdesivir(9), además de que ambos brazos recibieron el tratamiento estándar disponible. CONCLUSIONES: Baricitinib es un fármaco inmunosupresor que actúa bloqueando la acción de unas enzimas denominadas "cinasas Janus". Tiene autorización de uso de emergencia por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento del COVID-19 en pacientes hospitalizados, adultos y pediátricos (≥ 2 años) que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea. El objetivo de este informe fue sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 en comparación a no administrarlo (tratamiento estándar / placebo). La evidencia en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 severo a crítico, tiempo de enfermedad ≥ 7 días, con soporte respiratorio (oxigenoterapia convencional: 63 a 68%) y recibiendo corticoides al ingreso del estudio, mostró lo siguiente: Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente disminuye la mortalidad a los 28 y 60 días, en comparación a tratamiento estándar únicamente. Baricitinib en adición al tratamiento estándar reduce la necesidad de ventilación mecánica invasiva o la muerte en comparación al tratamiento estándar solo: 22 personas menos por cada 1000 tratados progresaron a ventilación mecánica invasiva o la muerte (2.2% menos), IC 95%: 38 menos a 5 menos (o 3.8% menos a 0.5% menos); RR: 0.87%, IC95%: 0.78 a 0.97%; 3 ECA, 9782 participantes; evidencia de certeza alta. Baricitinib en adición al tratamiento estándar probablemente no incrementa la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios en comparación a sólo tratamiento estándar: 48 personas menos por cada 1000 participantes tratados con baricitinib experimentaron al menos 1 evento adverso serio; RR 0.77; IC 95%: 0.64 a 0.94; 2 ECA, 1626 participantes; evidencia de certeza moderada. Un estudio de los 3 identificados, enroló a personas que habían recibido al menos 1 dosis de una vacuna contra SARS-CoV-2 (42% del total de participantes del estudio).

Baricitinibe para tratamento de pacientes adultos com Covid-19 hospitalizados que necessitam de oxigênio por máscara ou cateter nasal, ou que necessitam de alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva / Baricitinib for the treatment of hospitalized adult patients with Covid-19 who require oxygen by mask or nasal catheter, or who require high flow oxygen or non-invasive ventilation

INTRODUÇÃO: O baricitinbe, um imunomodulador que atua sobre a atividade da IL-6 (citocina pró-inflamatória), pode representar uma estratégia para o tratamento de pacientes com COVID-19 que tiveram comprometimento pulmonar devido a resposta hiperinflamátoria desencadeada pela tempestade de citocinas característica na infecção causada pelo vírus SARS-COV2. TECNOLOGIA: Baricitinibe (Olumiant®). EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Para seleção das evidências clínicas foi conduzida uma revisão sistemática da literatura em busca de ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais (mundo real) e revisões sistemáticas que avaliassem os efeitos do baricitinibe como monoterapia ou associado aos cuidados usuais - definidos aqui como 'terapia padrão' (corticoesteróides sistêmicos, anticoagulantes, antimicrobianos/antivirais) no tratamento de pacientes adultos com COVID-19, hospitalizados e que necessitam de suplementação de oxigênio (máscara ou cateter nasal, alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva). As buscas eletrônicas foram realizadas nas bases de dados: the Cochrane Library, MEDLINE via Pubmed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), EMBASE e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). O risco de viés dos estudos primários incluídos foi avaliado pelas ferramentas Risk of Bias versão 2 da Cochrane (para ECR) ou ROBINS-I (para estudos observacionais), e a qualidade metodológica das revisões sistemáticas foi avaliada pela ferramenta AMSTAR-2. A qualidade da evidência foi avaliada pelo sistema GRADE. Seis artigos foram incluídos na presente revisão, sendo dois deles referentes a um ensaio clínico randomizado (ECR), um estudo observacional e três revisões sistemáticas com meta-análise (RSMA), sendo uma

Eficacia y seguridad del Baricitinib en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 / Efficacy and safety of baricitinib in hospitalized adult patients with COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Baricitinib en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19. MÉTODOS: Formulación de pregunta PICO: ¿En pacientes adultos hospitalizados con COVID-19, la administración de Baricitinib es efectiva y segura en comparación a no administrarlo? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS), revisiones rápidas (RR), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces. Estudios publicados en idioma inglés y español. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Tofacitinibe para o tratamento da COVID-19 / Technological horizon monitoring alert: Tofacitinib for the COVID-19 treatment

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: O tofacitinibe é um agente imunossupressor disponível no mercado sob o nome comercial Xeljanz® que atua inibindo de forma seletiva e reversível as enzimas Janus quinase (JAK). As JAK são enzimas que participam da transdução de sinais intracelulares gerados a partir da interação de diferentes citocinas e fatores de crescimento com os seus respectivos receptores de membrana. Essas vias de sinalização são ativadas em diferentes processos celulares, como na hematopoiese, inflamação e resposta imunológica. As JAK atuam por meio de fosforilação e consequente ativação de seus substratos, em especial, os ativadores de transcrição (STAT), que são responsáveis pela ativação da expressão de diferentes genes. A via de sinalização JAK-STAT3 está envolvida na transdução intracelular do sinal da interleucina 6 (IL-6), uma importante citocina pró-inflamatória. Condição clínica: A COVID-19 é uma doença infectocontagiosa causada pelo coronavírus SARS-CoV-2, identificado inicialmente na cidade de Wuhan, China, em dezembro de 2019. O SARS-CoV-2 pertence ao subgênero Sarbecovírus da família Coronaviridae, sendo um dos sete coronavírus conhecidos por infectar humanos. Em março de 2020, considerando o aumento exponencial de casos mundialmente, a Organização Mundial da Saúde declarou a COVID-19 como uma pandemia. Até o início de agosto de 2021, o número de casos confirmados da doença alcançou cerca de 200 milhões e, nesse período, foram registradas mais de 4,2 milhões de mortes em decorrência da doença em todo o mundo. O primeiro caso da doença confirmado no Brasil aconteceu em fevereiro de 2020. Desde então, até o início de agosto de 2021, foram registrados mais de 20 milhões de casos e cerca de 560 mil óbitos por COVID-19 no país. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O tofacitinibe foi desenvolvido pela empresa Pfizer e lançado em 2012 nos Estados Unidos, com indicação inicial para o tratamento da artrite reumatoide15. Posteriormente, o medicamento foi aprovado no Japão (2013) e na União Europeia (2017). No Brasil, o primeiro registro concedido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para uso do tofacitinibe aconteceu em dezembro de 2014, o qual foi renovado em setembro de 2019, e inclui as indicações para o tratamento da artrite reumatoide, artrite psoríaca e colite ulcerativa. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A estratégia de busca foi composta por duas etapas. A primeira objetivou identificar estudos clínicos registrados acerca do uso do tofacitinibe para tratamento da COVID-19. As seguintes bases foram consultadas no período de 10 a 28 de julho de 2021, com atualização das buscas em 25 de agosto de 2021: ClinicalTrials.gov29 , International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)30 , German Clinical Trials Register31 , European Union Clinical Trials Register32 , Australian New Zealand Clinical Trials Registry33 , Cochrane COVID-19 Study Register34 , Chinese Clinical Trial Registry35 , CADTH Ongoing Trials for Drugs in the Prevention and Treatment of COVID-1936 , Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (REBEC)37 e na base de estudos registrados na Anvisa para prevenção ou tratamento de COVID-1938 . As bases Integrity39 e Cortellis40 foram consultadas no dia 30 de julho de 2021. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes fármacos da classe dos inibidores de Janus quinase (JAK) vêm sendo estudados como potenciais tratamentos para a COVID-19 por inibirem a fosforilação de proteínas-chave envolvidas nas cascatas de sinalização que modulam a ativação das respostas imunológica e inflamatória. Dentre esses, o tofacitinibe, disponibilizado comercialmente pelo nome Xeljanz®, é um inibidor seletivo reversível das JAKs capaz de inibir preferencialmente as vias de sinalização JAK3 ou JAK1, com seletividade funcional sobre os receptores de citocinas que sinalizam por meio de pares de JAK2, o que resulta na modulação da resposta imunológica e inflamatória. Ao todo, existem sete ensaios de fase 2 e 3 em andamento ou concluídos com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do tofacitinibe no tratamento de pacientes adultos hospitalizados com COVID-19. Apenas dois destes já possuem resultados publicados: o ensaio randomizado STOP-COVID (NCT04469114), financiado pela empresa Pfizer e realizado no Brasil, e o ensaio clínico não randomizado TOFA-COV-2 (NCT04750317) realizado na Rússia. No primeiro, que incluiu 289 participantes, verificou-se uma redução significativa do risco de óbito ou insuficiência respiratória dentre aqueles que receberam tofacitinibe associado ao tratamento padrão comparado ao grupo tratado com placebo e tratamento padrão (RR: 0,63; IC 95%: 0,41 a 0,97). Já no estudo TOFA-COV-2, que inclui 384 participantes, não foi observada diferença significativa entre os grupos 'tratamento padrão e tofacitinibe' versus 'tratamento padrão' para os mesmos desfechos, tanto para pacientes com saturação de oxigênio normal no início do estudo como para aqueles com saturação abaixo de 93%. O tofacitinibe apresenta registro sanitário em diversos países com indicação para tratamento da artrite reumatoide, artrite psoríaca e colite ulcerativa, incluindo o Brasil, onde está contemplado nos PCDTs do Ministério da Saúde para as mesmas indicações. No entanto, até a data desta consulta não foram identificados autorização de uso emergencial ou registro do tofacitinibe para tratamento de pacientes com COVID-19 em nenhuma das fontes consultadas. No momento, a Anvisa analisa a solicitação de autorização temporária de uso emergencial do tofacitinibe para tratamento da COVID-19 apresentada pela empresa Pfizer, porém a deliberação final da agência sobre o pleito ainda não foi divulgada. Considerando que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do tofacitinibe para tratamento de pacientes com COVID-19 ainda são escassas, diferentes agências reguladoras como o National Institute of Health (NIH), dos Estados Unidos, e o National Health and Medical Research Council (NHMRC), da Austrália, recomendam que o uso do medicamento para esta indicação ocorra somente no contexto de ensaios clínicos. Alertam, ainda, sobre o risco de eventos adversos associados ao uso do tofacitinibe já conhecidos, como o aumento do risco de infecções graves e de trombose. Diversos estudos clínicos ainda estão em andamento, de forma que à medida que seus resultados forem disponibilizados, novas evidências poderão subsidiar futuras avaliações sobre a eficácia e segurança do uso do tofacitinibe para o tratamento da COVID-19.

Monitoramento de tecnologias incorporadas no SUS: Monitoramento do transplante renal no Brasil: 2000 a 2015 / Monitoring of technologies incorporated into the SUS: Incorporation monitoring of kidney transplantation in Brazil: 2000 to 2015 / Monitoreo de tecnologías incorporadas al SUS: Monitoreo de la incorporación del trasplante de riñón en Brasil: 2000 a 2015

TECNOLOGIA: Neste documento discute-se o transplante renal (TxR) e as terapias imunossupressoras utilizadas na manutenção do enxerto. INDICAÇÃO: O TxR está indicado para pacientes com insuficiência renal crônica terminal (IRCT), doença caracterizada pela perda gradual da função renal. Algumas doenças estão associadas ao surgimento da IRCT, em especial a diabetes mellitus e hipertensão. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: O transplante renal é uma terapia substitutiva para pacientes que apresentam perda elevada da função renal. É um dos tratamentos de escolha por ser mais custo-efetivo e oferecer melhor qualidade de vida aos pacientes. OBJETIVO: Analisar as características individuais, a sobrevida do enxerto e seus fatores associados em pacientes submetidos ao TxR atendidos pelo SUS. Além disso, avaliar a utilização da primeira linha dos esquemas de manutenção imunossupressora no Brasil, dispensados pelo Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF). MÉTODOS: Foi construída uma coorte retrospectiva com todos os pacientes submetidos ao TxR no período entre 01/01/2000 e 31/12/2014 por meio do SUS. Os indivíduos foram acompanhados por pelo menos um ano, até 31/12/2015. Considerou-se como perda de enxerto o retorno às diálises, casos de óbito e retransplantes. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram incluídos 47.876 indivíduos, dos quais a maioria (60,1%) era do sexo masculino. A sobrevida do enxerto após 16 anos de acompanhamento da coorte foi de 42%. Transplantes realizados em indivíduos de etnia amarela e com órgãos provenientes de doadores vivos apresentaram maior probabilidade de sobrevida. Em contrapartida, transplantes realizados em indivíduos idosos (maiores de 65 anos) apresentaram piores resultados. CONCLUSÃO: Os resultados aqui apresentados são de grande relevância para que se discuta a imunossupressão na manutenção dos enxertos do transplante renal e possibilitam uma visão do panorama atual dos procedimentos realizados no SUS

TECHNOLOGY: Kidney transplantation (TxR) and immunosuppression therapy used in posttransplant period. USE: TxR is indicated for patients with end-stage renal disease (IRCT), a disease characterized by gradual loss of renal function. Among the diseases associated with the onset of IRCT, it is worth mentioning hypertension and diabetes mellitus. CHARACTERISTICS OF TECHNOLOGY: TxR is a substitutive therapy for patients who experience high loss of renal function. It is one of the treatments of choice due to its cost-effectiveness and better outcomes in quality of life. OBJECTIVE: To assess the characteristics and survival of the individuals undergoing TxR treated by SUS, as well as data on effectiveness and use of drugs provided by the Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF). METHODS: A retrospective cohort was performed with all patients who underwent a TxR in the period between 01/01/2000 and 31/12/2014 through SUS. The individuals were followed up for at least one year, until 31/12/2015. All cases of death and retransplantation were considered as graft loss. SUMMARY OF THE RESULTS: A total of 47,876 individuals were included, of whom the majority (60.1%) were male. The graft survival probability after 15 years of follow-up was 42%. Transplants performed in individuals of yellow ethnicity and with organs from living donors were more likely to survive. In contrast, transplants performed in elderly individuals (older than 65 years) showed worse results. CONCLUSION: The results presented here are of great relevance for discussing immunosuppression in the maintenance of kidney transplant grafts and provide an overview of the current panorama of procedures performed at SUS.

TECNOLOGÍA: trasplante de riñón y terapia de inmunosupresión utilizada en pós-trasplante. Uso: TxR está indicado para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (IRCT), una enfermedad caracterizada por la pérdida gradual de la función renal. Entre las enfermedades asociadas con la aparición de IRCT, cabe mencionar la hipertensión y la diabetes mellitus. CARACTERÍSTICAS DE LA TECNOLOGÍA: TxR es una terapia sustitutiva para pacientes que experimentan una alta pérdida de la función renal. Es uno de los tratamientos de elección debido a su rentabilidad y mejores resultados en calidad de vida. OBJETIVO: Evaluar las características y la supervivencia de los individuos sometidos a TxR tratados por SUS, así como los datos sobre la efectividad y el uso de medicamentos proporcionados por el Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF). MÉTODOS: se realizó una cohorte retrospectiva con todos los pacientes que se sometieron a una TxR en el período comprendido entre el 01/01/2000 y el 31/12/2014 a través del SUS. Los individuos fueron seguidos durante al menos un año, hasta el 31/12/2015. Todos los casos de muerte y trasplante se consideraron como pérdida del injerto. RESUMEN DE LOS RESULTADOS: se incluyeron un total de 47.876 individuos, de los cuales la mayoría (60,1%) eran hombres. La probabilidad de supervivencia del injerto después de 15 años de seguimiento fue del 42%. Los trasplantes realizados en individuos de etnia amarilla y con órganos de donantes vivos tenían más probabilidades de sobrevivir. En contraste, los trasplantes realizados en personas de edad avanzada (mayores de 65 años) mostraron peores resultados. CONCLUSIÓN: Los resultados presentados aquí son de gran relevancia para analizar la inmunosupresión en el mantenimiento de los injertos de trasplante de riñón y proporcionar una visión general del panorama actual de los procedimientos realizados en el SUS.

Monitoramento de tecnologias incorporadas no SUS: Monitoramento do transplante pulmonar no Brasil: 2000 a 2015 / Monitoring of technologies incorporated into the SUS: Incorporation monitoring of lung transplantation in Brazil: 2000 to 2015 / Monitoreo de tecnologías incorporadas al SUS: Monitoreo de la incorporación del trasplante de corazon en Brasil: 2000 a 2015

TECNOLOGIA: Neste documento discute-se o transplante pulmonar (TxP) e as terapias imunossupressoras utilizadas na manutenção do enxerto. INDICAÇÃO: O TxP está indicado para pacientes com doenças pulmonares avançadas, como Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica DPOC e fibrose cística, e que já utilizaram as outras intervenções terapêuticas disponíveis. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Consiste na substituição cirúrgica de pulmão, de receptor selecionado, de forma uni ou bilateral. OBJETIVO: Analisar características individuais, a sobrevida do enxerto e seus fatores associados em pacientes que realizaram TxP, atendidos pelo SUS. Além disso, avaliar a utilização da primeira linha dos esquemas de manutenção imunossupressora no Brasil, dispensados por meio do CEAF, durante o período de 2000 a 2015. MÉTODOS: Foi construída uma coorte retrospectiva com todos os pacientes submetidos ao TxP no período entre 01/01/2000 e 31/12/2014 por meio do SUS. Os indivíduos foram acompanhados por pelo menos um ano, até 31/12/2015. Considerou-se como perda de enxerto aqueles casos de óbito e retransplante. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram incluídos 535 pacientes submetidos ao TxP durante janeiro de 2000 a dezembro de 2014, totalizando 203 eventos (morte ou perda do enxerto). O tempo médio de acompanhamento foi de 31,3 meses. A sobrevida do enxerto no 12o (último ano com evento registrado) ano de acompanhamento dos pacientes que realizaram transplante pulmonar no Brasil foi de 21,5%, enquanto a sobrevida mediana (50% da sobrevida geral) foi de 5,2 anos. CONCLUSÃo: Os resultados aqui apresentados são de grande relevância para que se discuta a imunossupressão na manutenção dos enxertos do transplante pulmonar e possibilitam uma visão do panorama atual dos procedimentos realizados no SUS.

TECHNOLOGY: In this document we assess lung transplantation (TxP) and immunosuppressive therapies used in graft maintenance. INDICATION: TxP is indicated for patients with advanced lung diseases, such as COPD and cystic fibrosis, and who have already used the available therapeutic interventions. Characterization of the technology: Surgical replacement of the lung, of the selected recipient, either uni- or bilaterally. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Surgical replacement of the lung, of the selected recipient, either uni- or bilaterally. OBJECTIVE: To assess graft survival and its associated factors in patients who underwent TxP, attended by SUS and to evaluate the first line of immunosuppressive maintenance schemes in Brazil, dispensed through CEAF, during the period 2000 to 2015. METHODS: A retrospective cohort was carried out with all patients undergoing TxP in the period between 01/01/2000 and 12/31/2014 through SUS. The individuals were followed up for at least one year, until 12/31/2015. All cases of death and retransplantation were considered as graft loss. Summary of results: 535 patients who underwent TxP during January 2000 to December 2014 were included, totaling 203 events (death or graft loss). The mean follow-up time was 31.3. The graft survival rate in the 12th (last year with registered event) year of follow-up of patients who underwent lung transplantation in Brazil was 21.5%, while the median survival (50% of overall survival) was 5.2 years. CONCLUSION: The results presented here are of great relevance for discussing immunosuppression in the maintenance of lung transplant grafts and provide a view of the current panorama of procedures performed in SUS.

TECNOLOGÍA: este documento aborda el trasplante de pulmón (TxP) y las terapias inmunosupresoras utilizadas en el mantenimiento del injerto. INDICACIÓN: TxP está indicado para pacientes con enfermedades pulmonares avanzadas, como EPOC y fibrosis quística, y que ya han utilizado las intervenciones terapéuticas disponibles. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Consiste en el reemplazo quirúrgico del pulmón, del receptor seleccionado, ya sea de forma unilateral o bilateral. OBJETIVO: analizar la supervivencia del injerto y sus factores asociados en pacientes que se sometieron a TxP, asistidos por SUS y evaluar la primera línea de esquemas de mantenimiento inmunosupresor en Brasil, dispensados a través de CEAF, durante el período 2000 a 2015. MÉTODOS: se realizó una cohorte retrospectiva con todos los pacientes sometidos a TxP en el período comprendido entre el 01/01/2000 y el 12/31/2014 a través del SUS. Los individuos fueron seguidos durante al menos un año, hasta el 31/12/2015. Todos los casos de muerte y trasplante se consideraron como pérdida del injerto. RESUMEN DE RESULTADOS: se incluyeron 535 pacientes que se sometieron a TxP durante enero de 2000 a diciembre de 2014. El tiempo medio de seguimiento fue de 31,3. La tasa de supervivencia del injerto en el año 12 de seguimiento de pacientes que se sometieron a un trasplante de pulmón en Brasil fue del 21,5%, mientras que la mediana de supervivencia (50% de la supervivencia global) fue de 5,2 años. CONCLUSIÓN: Los resultados presentados aquí son de gran relevancia para analizar la inmunosupresión en el mantenimiento de los injertos de trasplante de pulmón y proporcionan una visión del panorama actual de los procedimientos realizados en el SUS.

Monitoramento de tecnologias incorporadas no SUS: Monitoramento do transplante hepático no Brasil: 2000 a 2015 / Monitoring technologies incorporated into the SUS:: Incorporation monitoring of liver transplantation in Brazil: 2000 to 2015 / Tecnologías de monitoreo incorporadas al SUS: Monitoreo de la incorporación del trasplante de hígado en Brasil: 2000 a 2015

ACHADOS DO ESTUDO: Em uma coorte de 16 anos de acompanhamento, foram identificados 12.687 transplantes hepáticos realizados no Brasil, por meio do Sistema Único de Saúde (SUS), e a sobrevida global estimada no término do acompanhamento foi de 45,3%. TECNOLOGIA: Neste documento discute-se o transplante hepático (TxH) e as terapias imunossupressoras utilizadas na manutenção do enxerto. INDICAÇÃO: O TxH está indicado para pacientes com doenças hepáticas graves, como insuficiência hepática aguda, cirrose por doenças hepáticas crônicas, desordens metabólicas e neoplasias. Indicação: O TxH está indicado para pacientes com doenças hepáticas graves, como insuficiência hepática aguda, cirrose por doenças hepáticas crônicas, desordens metabólicas e neoplasias. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Consiste na substituição cirúrgica de fígado de receptor selecionado, sem possibilidade de obtenção de cura por outras modalidades terapêuticas, por fígado obtido de doador vivo ou cadáver. OBJETIVO: Descrever características individuais, analisar a sobrevida do enxerto e seus fatores associados em pacientes que realizaram TxH, atendidos pelo SUS. Além disso, avaliar a utilização da primeira linha dos esquemas de manutenção imunossupressora no Brasil, dispensados por meio do CEAF, durante o período de 2000 a 2015. MÉTODOS: Foi construída uma coorte retrospectiva com todos os pacientes submetidos ao TxH no período entre 01/01/2000 e 31/12/2014 por meio do SUS. Os indivíduos foram acompanhados por pelo menos um ano, até 31/12/2015. Considerou-se como perda de enxerto aqueles casos de óbito e retransplante. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram incluídos 12.687 pacientes submetidos ao TxH de janeiro de 2000 a dezembro de 2014. O tempo médio de acompanhamento dos pacientes foi de 34,5 meses. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (65,4%), e foram submetidos ao TxH na região sudeste do Brasil (57,0%). A sobrevida do enxerto em um e 15 anos foi de 72,6% e 45,3%, respectivamente. Conclusão: Os resultados aqui apresentados são de grande relevância para que se discuta a imunossupressão na manutenção dos enxertos do transplante hepático e possibilitam uma visão do panorama atual dos procedimentos realizados no SUS.

FINDINGS: In a 16 years cohort, 12,687 liver transplants were identified in Brazil, through the Unified Health System (SUS), and the estimated overall survival at the end of the follow-up was 45.3%. TECHNOLOGY: This document discusses liver transplantation (TxH) and immunosuppressive therapies in posttransplant period. USE: TxH is indicated for patients with severe liver diseases, such as acute liver failure, cirrhosis due to chronic liver diseases, metabolic disorders and neoplasms. CHARACTERISTICS OF TECHNOLOGY: It consists of the surgical replacement of the liver of a selected recipient, with no possibility of obtaining a cure for other therapeutic modalities, with a liver obtained from a living donor or cadaver. OBJECTIVE: To assess graft survival and its associated factors in patients who underwent TxH, treated by SUS, as well as data on effectiveness and use of drugs provided by CEAF, during the period 2000 to 2015. METHODS: A retrospective cohort was carried out with all patients submitted to TxH in the period between 01/01/2000 and 12/31/2014 through SUS. The individuals were followed up for at least one year, until 12/31/2015. All cases of death and retransplantation were considered as graft loss. SUMMARY OF RESULTS: A total of 12,687 patients who underwent HxT from January 2000 to December 2014 were included. The average follow-up time for patients was 34.5 months. Most patients were male (65.4%), and underwent TxH in southeastern Brazil (57.0%). The graft survival at one and 15 years was 72.6% and 45.3%, respectively. CONCLUSION: The results presented here are of great relevance for discussing immunosuppression in the maintenance of liver transplant grafts and provide a view of the current panorama of procedures performed in SUS.

HALLAZGOS PRINCIPALes: En una cohorte de 16 años de seguimiento, se identificaron 12,687 trasplantes de hígado en Brasil, a través del Sistema Único de Salud (SUS), y la supervivencia global estimada al final del seguimiento fue del 45,3%. TECNOLOGÍA: Este documento aborda el trasplante de hígado (TxH) y las terapias inmunosupresoras en el período posterior al trasplante. USO: TxH está indicado para pacientes con enfermedades hepáticas graves, como insuficiencia hepática aguda, cirrosis debida a enfermedades hepáticas crónicas, trastornos metabólicos y neoplasias. CARACTERÍSTICAS DE LA TECNOLOGÍA: Consiste en el reemplazo quirúrgico del hígado de un receptor seleccionado, sin posibilidad de obtener una cura para otras modalidades terapéuticas, con un hígado obtenido de un donante vivo o cadáver. OBJETIVO: Evaluar la supervivencia del injerto y sus factores asociados en pacientes sometidos a TxH, tratados por SUS, así como datos sobre la efectividad y el uso de medicamentos proporcionados por CEAF, durante el período 2000 a 2015. MÉTODOS: Se realizó una cohorte retrospectiva con todos los pacientes sometidos a TxH en el período comprendido entre el 01/01/2000 y el 12/31/2014 a través del SUS. Los individuos fueron seguidos durante al menos un año, hasta el 31/12/2015. Todos los casos de muerte y trasplante se consideraron como pérdida del injerto. RESUMEN DE RESULTADOS: Se incluyeron un total de 12,687 pacientes que se sometieron a HxT desde enero de 2000 hasta diciembre de 2014. El tiempo de seguimiento promedio para los pacientes fue de 34.5 meses. La mayoría de los pacientes eran hombres (65,4%) y se sometieron a TxH en el sureste de Brasil (57,0%). La supervivencia del injerto a uno y 15 años fue del 72,6% y del 45,3%, respectivamente. CONCLUSIÓN: Los resultados presentados aquí son de gran relevancia para analizar la inmunosupresión en el mantenimiento de los injertos de trasplante de hígado y proporcionan una visión del panorama actual de los procedimientos realizados en el SUS.

Monitoramento de tecnologias incorporadas no SUS: Monitoramento do transplante cardíaco no Brasil: 2000 a 2015 / Monitoring of technologies incorporated into the SUS: Incorporation monitoring of heart transplantation in Brazil: 2000 to 2015 / Monitoreo de tecnologías incorporadas al SUS: Monitoreo de la incorporación del trasplante de corazon en Brasil: 2000 a 2015

ACHADOS DO ESTUDO: Em uma coorte retrospectiva, com 16 anos de acompanhamento, foram identificados 2.211 indivíduos que realizaram transplantes cardíacos no Brasil, por meio do Sistema Único de Saúde (SUS), e a sobrevida global estimada no término do acompanhamento foi de 30,5%. TECNOLOGIA: Neste documento discute-se o transplante cardíaco (TxC) e as terapias imunossupressoras utilizadas na manutenção do enxerto. TECNOLOGIA: Neste documento discute-se o transplante cardíaco (TxC) e as terapias imunossupressoras utilizadas na manutenção do enxerto. INDICAÇÃO: Pacientes com insuficiência cardíaca refratária ao tratamento farmacológico e/ou cirúrgico, com sintomas graves e incapacitantes, com alto risco de morte. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: Consiste na substituição cirúrgica de coração obtido de doador cadáver, em receptor selecionado por uma lista única, sem possibilidade de obtenção de cura por outras modalidades terapêuticas. OBJETIVO: Descrever características individuais, analisar a sobrevida do enxerto e seus fatores associados em pacientes que realizaram transplante cardíaco, atendidos pelo SUS. Além disso, avaliar a utilização da primeira linha dos esquemas de manutenção imunossupressora utilizados no Brasil, por meio do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), durante o período de 2000 a 2015. MÉTODOS: Foi construída uma coorte retrospectiva de pacientes que realizaram transplante cardíaco pelo SUS no Brasil. Os indivíduos foram acompanhados de 01/01/2000 a 31/12/2015. A probabilidade cumulativa de sobrevida do enxerto ao longo dos 16 anos de acompanhamento da coorte foi avaliada pelo método de Kaplan-Meier e as curvas de sobrevida, de acordo com os imunossupressores, foram comparadas pelo teste de log-rank. Os fatores que influenciam a sobrevida do enxerto foram avaliados pela análise univariada de Cox. Considerou-se como evento para perda do enxerto óbito e retransplante. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram identificados 2.211 pacientes submetidos ao TxC de janeiro de 2000 a dezembro de 2014, com tempo médio de acompanhamento de 38 meses. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (70,6%), e a maior parte foi submetida ao transplante na região Sudeste (54,7%). A probabilidade de estar vivo no primeiro e 16o ano de acompanhamento dos pacientes que realizaram transplante cardíaco no Brasil, no período estudado, foi de 71,1 e 30,5%, respectivamente. Pacientes homens, com idade acima de 65 anos e de cor da pele declarada branca ou parda apresentaram piores taxas de sobrevida. CONCLUSÃO: Os resultados aqui apresentados são de grande relevância para que se discuta a imunossupressão na manutenção dos enxertos do transplante cardíaco e possibilitam uma visão do panorama atual dos procedimentos realizados no SUS.

FINDINGS: In a cohort of 16 years of follow-up, 2,211 heart transplants were identified in Brazil, through the Unified Health System (SUS), and the estimated overall survival was 30.5%. TECHNOLOGY: This document discusses heart transplantation (TxC) and immunosuppressive therapies used in graft maintenance. INDICATION: Patients with heart failure refractory to pharmacological and / or surgical treatment, with severe and disabling symptoms, with a high risk of death. TECHNOLOGY DESCRIPTION: It consists of the surgical replacement of a heart obtained from a cadaver donor, in a recipient selected by a single list, with no possibility of obtaining a cure by other therapeutic modalities. OBJECTIVE: To analyze the characteristics and survival of patients who underwent a heart transplant, assisted by SUS, and the first line of immunosuppressive maintenance schemes used in Brazil, through the Specialized Component of Pharmaceutical Care (CEAF), during the period from 2000 to 2000. 2015. METHODS: A retrospective cohort was carried out with all patients submitted to TxC in the period between 01/01/2000 and 12/31/2014 through SUS. The individuals were followed up for at least one year, until 12/31/2015. All cases of death and retransplantation were considered as graft loss. RESULTS: 2,211 patients who underwent TxC from January 2000 to December 2014 were identified, with a mean follow-up time of 38 months. Most of the patients were male (70.6%), and most were submitted to transplantation in the Southeast (54.7%). The probability of being alive in the first and 16th year of monitoring of patients who underwent heart transplantation in Brazil is 71.1 and 30.5%, respectively. Male patients, over 65 years of age and skin color declared white or brown, had worse survival rates. Conclusion: The results presented here are of great relevance for discussing the effectiveness of cardiac transplants performed by SUS, as well as immunosuppression in the maintenance of grafts, and provide a view of the current panorama of procedures performed at SUS. CONCLUSION: The results presented here are of great relevance for discussing the effectiveness of cardiac transplants performed by SUS, as well as immunosuppression in the maintenance of grafts, and provide a view of the current panorama of procedures performed at SUS.

HALLAZGOS: en una cohorte de 16 años de seguimiento, se identificaron 2.211 trasplantes de corazón en Brasil, a través del Sistema Único de Salud (SUS), y la supervivencia global estimada fue del 30,5%. TECNOLOGÍA: este documento aborda el trasplante de corazón (TxC) y las terapias inmunosupresoras utilizadas en el mantenimiento del injerto. INDICACIÓN: Pacientes con insuficiencia cardíaca resistente al tratamiento farmacológico y / o quirúrgico, con síntomas graves e incapacitantes, con alto riesgo de muerte. INDICACIÓN: Pacientes con insuficiencia cardíaca resistente al tratamiento farmacológico y / o quirúrgico, con síntomas graves e incapacitantes, con alto riesgo de muerte. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Consiste en el reemplazo quirúrgico de un corazón obtenido de un donante de cadáver, en un receptor seleccionado por una sola lista, sin posibilidad de obtener una cura por otras modalidades terapêuticas. OBJETIVO: analizar las características y la supervivencia de los pacientes que se sometieron a un trasplante de corazón, asistido por SUS, y la primera línea de esquemas de mantenimiento inmunosupresor utilizados en Brasil, a través del Componente Especializado de Atención Farmacéutica (CEAF), durante el período de 2000 a 2000 2015. MÉTODOS: se realizó una cohorte retrospectiva con todos los pacientes sometidos a TxC en el período comprendido entre el 01/01/2000 y el 12/31/2014 a través del SUS. Los individuos fueron seguidos durante al menos un año, hasta el 31/12/2015. Todos los casos de muerte y trasplante se consideraron como pérdida del injerto. RESULTADOS: se identificaron 2.211 pacientes que se sometieron a TxC desde enero de 2000 hasta diciembre de 2014, con un tiempo de seguimiento medio de 38 meses. La mayoría de los pacientes eran hombres (70,6%), y la mayoría fueron sometidos a trasplante en el sureste (54,7%). La probabilidad de estar vivo en el primer y décimo sexto año de monitoreo de pacientes que se sometieron a un trasplante de corazón en Brasil es 71.1 y 30.5%, respectivamente. Los pacientes masculinos, mayores de 65 años y con el color de la piel declarado blanco o marrón, tenían peores tasas de supervivencia. CONCLUSIÓN: Los resultados presentados aquí son de gran relevancia para discutir la efectividad de los trasplantes cardíacos realizados por el SUS, así como la inmunosupresión en el mantenimiento de los injertos, y proporcionan una visión del panorama actual de los procedimientos realizados en el SUS.

Informe diário de evidências COVID-19: Busca realizada em 5 de agosto de 2020 / Daily evidence report COVID-19: Search conducted on August 5, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 25, 26 e 27 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for July 25, 26 and 27, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 13 artigos e 8 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 18 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 18, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 12 artigos e 9 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 30 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 30, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 31 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 26 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 26, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos.

Vedolizumabe (Entyvio®) para doença de crohn / Vedolizumab (Entyvio®) for crohn's disease

INTRODUÇÃO: A doença de Crohn é uma doença crônica e sem cura, que se apresenta ao longo da vida como crises agudas (com diarreia, dor abdominal, febre, perda de peso e sangramento retal) e períodos de remissão (ausência de sintomas). O tratamento no SUS é feito com corticosteroides, imunossupressores (azatioprina e metotrexato) e anti-TNF (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol). TECNOLOGIA: Vedolizumabe (Entyvio®). PERGUNTA: Em pacientes adultos com DC moderada a grave que apresentaram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento convencional (corticosteroides e imunossupressores) ou a um anti-TNF, o uso de vedolizumabe (Entyvio®) proporciona maior indução e manutenção de remissão, com cicatrização da mucosa, e menor frequência de óbitos, eventos adversos graves e infecções graves, quando comparado aos anti-TNF disponíveis no SUS (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Não foram localizados estudos de comparação direta entre vedolizumabe e anti-TNF que avaliassem os desfechos de interesse. A eficácia e segurança do vedolizumabe em pacientes com DC é proveniente de ensaios clínicos randomizados de comparação com placebo, GEMINI 2 e GEMINI 3 (evidência com qualidade moderada por se tratar de evidência indireta) e meta-análise indireta. Vedolizumabe apresenta superioridade comparado ao placebo no desfecho de indução de remissão em 6 e 10 semanas (RR 1,77 IC 95% 1,21 a 2,59 e RR 2,2 IC 95% 1,4 a 3,3, respectivamente). A manutenção da remissão também foi maior em pacientes que receberam vedolizumabe a cada 8 semanas, por 52 semanas, comparado a placebo (RR 1,8 IC 95% 1,2 a 2,6). Não foram identificados estudos comparativos para o desfecho de cicatrização da mucosa. O perfil de segurança do vedolizumabe (óbitos, eventos adversos graves e infecções graves) não apresentou diferença estatística quando comparado ao placebo ou, de forma indireta, aos anti-TNF. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A empresa fabricante do vedolizumabe apresentou uma análise de custominimização assumindo que os biológicos têm eficácia semelhante. A incorporação do vedolizumabe ao SUS, considerando o custo do fármaco proposto pela empresa e com desoneração de impostos, equivaleria ao custo do tratamento com infliximabe, mas resultaria em um incremento no primeiro ano de tratamento de R$ R$12.301,34 e R$ 13.508,88 em comparação com adalimumabe e certolizumabe pegol, respectivamente. No entanto, se considerarmos o valor do medicamento com carga tributária total (R$4.754,11), o custo no primeiro ano de tratamento seria de R$38.033, muito acima dos custos de tratamento com os biológicos disponíveis no SUS. O custo incremental comparado com o infliximabe, neste caso, seria de R$10.934,00. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário não apresentou custos adicionais com o preço proposto do vedolizumabe sem impostos e com uma baixa emigração de infliximabe para vedolizumabe. Entretanto, se considerarmos o custo do vedolizumabe com impostos, o impacto orçamentário incremental seria superior a R$ 122 milhões em cinco anos. Este valor seria ainda maior caso fossem consideradas as falhas terapêuticas dos anti-TNF e migração para vedolizumabe a partir do adalimumabe e certolizumabe pegol. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas seis tecnologias com registro potencial para a mesma indicação, incluindo mecanismos de ação diferentes e formulação oral. CONSIDERAÇÕES: Em consulta prévia à associação de pacientes com DC e à sociedade médica relacionada, foram identificadas necessidades em saúde ainda não atendidas pelo atual PCDT da DC, caracterizada pelos pacientes que não respondem, que perdem a resposta ou apresentam intolerância aos medicamentos anti-TNF. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário da CONITEC, em 14/03/2019, considerou que o PCDT atual da DC já preconiza linhas de tratamento biológico para pacientes falhados a corticosteroides e imunossupressores. Para os pacientes falhados aos anti-TNF, o vedolizumabe não demonstra superioridade, e, portanto, considerou-se que o custo da dose não poderia ser superior a R$ 1.850, e não R$ 3.387 proposto pela empresa. Assim, emitiu-se recomendação preliminar pela não incorporação no SUS do vedolizumabe (Entyvio®) para Doença de Crohn. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 86 contribuições técnico-científicas e 256 contribuições de experiência ou opinião, a maioria discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. Foram apresentados estudos publicados e opiniões sobre a ausência de opções pós anti-TNF e para pacientes com risco aumentado de infecções e com contraindicação aos anti-TNF. A empresa demandante apresentou nova proposta de preço, de R$ 3.218 por frasco-ampola, e custo no primeiro de tratamento de R$ 25.744. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 08/05/2019 deliberaram por recomendar a não incorporação no SUS do vedolizumabe (Entyvio®) para Doença de Crohn moderada a grave. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 439/2019. CONFLITOS DE INTERESSES: os elaboradores deste relatório declaram não possuir conflitos de interesses com a matéria em análise. DECISÃO: Não incorporar o vedolizumabe para o tratamento de pacientes adultos com doença de Crohn moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 26, publicada no Diário Oficial da União n° 100, seção 1, página 45, em 27 de maio de 2019.